DETERMINAZIONE DI HE4 NELLA DIAGNOSI DEL CARCINOMA OVARICO

Test per la determinazione quantitativa di HE4

 

Generalità

Il carcinoma ovarico rappresenta a livello mondiale una delle forme più comuni di neoplasia a carico del sistema riproduttivo femminile. In Europa il carcinoma ovarico è la sesta neoplasia più frequente nelle donne, con una incidenza di 18/100.000 e rappresenta la prima causa di morte per neoplasie ginecologiche e la terza causa di morte per malattie oncologiche in generale. [1]. In Italia l’incidenza standardizzata, secondo il Registro Nazionale Tumori, è di 13,5/100.000 e ogni anno sono registrati circa 3.000 decessi, per una mortalità standardizzata di 4,5/100.000 [2]. Come avviene per molte altre neoplasie, la percentuale di sopravvivenza è inversamente proporzionale allo stadio della malattia ed alla diagnosi; le donne per le quali viene posta diagnosi in stadio I-II hanno una sopravvivenza a 5 anni del 70% circa, in confronto con meno del 30% quando la diagnosi avviene in stadio III-IV. [1, 3, 4]. E’ quindi molto importante poter effettuare una diagnosi precoce nelle donne che presentano segni o sintomi sospetti di malattia per poter garantire una prognosi migliore.

Marcatori tumorali: HE4

La diagnosi di laboratorio del Ca ovarico epiteliale (EOC) si avvale principalmente della determinazione quantitativa del CA 125, antigene mucinico per il quale sono disponibili molti immunodosaggi, la maggior parte dei quali sono basati sull’impiego di anticorpi monoclonali validati da alcuni decenni. Il CA 125 è comunemente impiegato per la valutazione delle pazienti nelle quali è stata posta diagnosi di EOC, sia ai fini prognostici che per stabilire i livelli basali prima di iniziare la chemioterapia in modo da poter utilizzare le variazioni dei livelli del marcatore come indice di risposta durante il trattamento, e nel follow-up successivo allo scopo di identificare le recidive precocemente rispetto alla comparsa di sintomi [1, 4, 5, 6]. Per contro, l’impiego di questo marcatore come test di screening di primo livello, da solo o in associazione con altre procedure, non è raccomandato, in ragione della sua specificità relativamente bassa che si riflette in uno scarso valore predittivo positivo nelle popolazioni a bassa prevalenza, e della sua insufficiente sensibilità negli stadi iniziali di malattia [6, 7, 8]. Negli ultimi anni numerosi marcatori addizionali per EOC sono stati proposti e studiati, sia da soli che, più comunemente, in associazione tra di loro, allo scopo di incrementare l’accuratezza diagnostica soprattutto negli stadi iniziali di malattia. Tra questi, la proteina epididimale umana 4 (Human Epidydimis Protein 4 -HE4) è emersa come uno dei più promettenti [9, 10]. HE4 è stata inizialmente identificata nell’epitelio dell’epididimo distale e originariamente indicata come inibitore della proteasi coinvolto nella spermiogenesi. E’ stata anche denominata WFDC2 perchè contiene due domini comuni alle “whey acid proteins” e quattro legami disulfurici costituiti da 8 residui di cisteina.

La rilevanza di questo marcatore in ginecologia oncologica è dovuta al fatto che l’espressione della proteina HE4 è ristretta nel tessuto normale del tratto riproduttivo e dell’epitelio respiratorio, mentre viene iperespressa nel carcinoma ovarico epiteliale. I livelli di HE4 nelle donne sane mostrano un incremento graduale con l’età e sono significativamente più alti in menopausa [10, 11, 12, 13, 14], livelli elevati sono rilevabili nel siero di pazienti con EOC, soprattutto nel Ca sieroso e endometrioide [10], come pure nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio, [15, 16] ma non nelle patologie ginecologiche benigne o nelle pazienti con endometriosi.

In una prima valutazione di confronto con numerosi altri marcatori sierici e urinari, HE4 ha dimostrato di possedere una specificità del 96% ed una sensibilità dell‘80% nel confronto fra soggetti sani e pazienti oncologiche. In particolare, HE4 è risultato più sensibile rispetto a CA125 nelle pazienti con Ca ovarico, anche negli stadi iniziali [17, 18]. La migliore specificità di HE4 è stata confermata anche dalle esperienze più recenti, che hanno confermato il valore aggiunto di questa determinazione sia nella stratificazione del rischio che nella diagnosi di malattia, soprattutto nella differenziazione tra le cisti ovariche benigne e maligne e nelle pazienti con endometriosi [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]. Da notare che per questo marcatore sono ormai disponibili anche degli studi di popolazione [13, 14, 19, 26] che hanno permesso di stabilirne i valori di riferimento, che devono tenere conto del suo incremento graduale con l’età e l’aumento correlato al fumo, e di verificare la possibile interferenza dovuta all’insufficienza renale cronica, che occorre quindi prendere in considerazione nell’interpretazione dei risultati.

La determinazione dei livelli di HE4 prima dell’intervento chirurgico appare dotata di un significato prognostico superiore rispetto ai livelli di CA125 [27, 28] e, come del resto avviene per i marcatori tumorali in generale, l’utilizzo delle determinazioni seriali di questo marcatore durante e dopo la chemioterapia adiuvante può consentire un adeguato monitoraggio dell’efficacia della stessa e una identificazione precoce delle recidive [29, 30].

Dagli studi prima citati è anche emerso che la combinazione di HE4 e CA 125 risulta possedere una maggiore sensibilità rispetto a ciascuno dei due marcatori valutati singolarmente e ciò ha suggerito la possibile adozione di un algoritmo di calcolo che, combinando i risultati di HE4 e di CA125, potesse esprimere un indice oggettivo e quantitativo atto alla stratificazione del rischio di neoplasia ovarica maligna nelle pazienti con una evidenza obiettiva di massa pelvica (ovarica o annessiale). Detta evenienza clinica è relativamente frequente (10-20% delle donne nell’arco della vita) ma prevalentemente dovuta a cause non neplastiche e senza sintomi specifici per una patologia maligna. La validazione iniziale di questo algoritmo, definito ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), effettuata mediante un trial prospettico multicentrico, ha dimostrato che l’algoritmo è riuscito a stratificare in modo accurato le pazienti in gruppi ad alto e basso rischio, con una classificazione corretta di rischio elevato per il 93,8% dei casi di carcinoma ovarico [31]. Ulteriori conferme sono venute da studi successivi [23, 24, 26, 28, 32] anche se la migliore accuratezza diagnostica del ROMA rispetto a CA 125 e soprattutto, del solo HE4 non è risultata confermata in tutte le osservazioni [33, 34]. Da rilevare che questo indice non è da intendere a scopo diagnostico, ma per un inquadramento preliminare delle pazienti con massa pelvica, in modo da poter indirizzare le pazienti a rischio elevato presso le strutture di riferimento adeguate: a tutt’oggi infatti la sopravvivenza post-intervento per EOC è fortemente condizionata dall’esecuzione dell’intervento da parte degli specialisti in ginecologia oncologica [35, 36]. A tal fine gli indici ROMA sono stati prefissati in modo da privilegiare la sensibilità ad una specificità attesa del 75% e sono inoltre differenti a seconda dei dosaggi utilizzati: ad esempio, se si utilizzano sia per CA125 che per HE4 i dosaggi CMIA (Abbott ARCHITECT), l’indice di rischio in pre-menopausa è pari a 7,4% e in post-menopausa è pari a 25,3%.

Possibili applicazioni di un test quantitativo per HE4

- In associazione con CA125, sia singolarmente che mediante utilizzo dell’algoritmo ROMA, per la stratificazione del rischio di carcinoma ovarico nelle pazienti con massa ovarica o annessiale. Questo approccio è inteso ai fini di una migliore selezione delle pazienti da indirizzare presso centri specializzati in ginecologia oncologica per gli approfondimenti diagnostici e l’eventuale terapia, approccio particolarmente utile dal momento che l’ablazione chirurgica completa da parte di specialisti in ginecologia oncologica appare il fattore maggiormente predittivo di sopravvivenza

- In associazione con CA125 e con i mezzi di indagine strumentale (ultrasonografia e tomografia computerizzata) come ausilio nella diagnosi di carcinoma ovarico.

- Nel monitoraggio delle pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico, trattate chirurgicamente, al fine di rilevare l’eventuale riduzione o normalizzazione dei livelli, cosa che rappresenta un indice prognostico favorevole.

- Nel monitoraggio delle pazienti sottoposte a trattamento chemioterapico, sia al fine di rilevare la riduzione dei livelli durante la terapia che, dopo il completamento dei cicli di terapia per valutare eventuali incrementi dei livelli che rappresentano un indice di ripresa di malattia, al fine di porre in atto nuovi interventi terapeutici.

- Nella diagnosi e nella gestione clinica delle pazienti con carcinoma endometriale, un’altra patologia femminile per la quale viene attualmente impiegato come marcatore il CA125 ma con affidabilità ancora inferiore rispetto alla patologia ovarica, mentre due recentissimi studi italiani hanno dimostrato la stretta associazione tra espressione genica e livelli elevati di HE4 e presenza di carcinoma endometriale, con una evidente correlazione tra i livelli del marcatore e la gravità della malattia ed un elevato valore prognostico.

Dott. Gastone Brizzi


 

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